Dalam kilas balik, Kaisar Shao Kahn membunuh Raja Jerrod dalam turnamen Mortal Kombat, membuat Outworld memenangkan turnamen sebanyak sepuluh kali berturut-turut dan berhak mengambil alih Edenia di bawah kekuasaan Outworld, sekaligus menjadikan Ratu Sindel dan Putri Kitana sebagai pasangan dan putrinya.

Dua puluh tahun kemudian, menjelang turnamen Mortal Kombat kesepuluh, Quan Chi atas perintah Shao Kahn membangkitkan Kung Lao dan Kano. Namun ia gagal membuat Kano tunduk kepadanya karena sifatnya yang pemberontak. Di Earthrealm, Dewa Raiden dan Sonya Blade merekrut aktor yang kariernya tengah meredup, Johnny Cage, untuk bertarung sebagai juara kelima bersama Sonya, Liu Kang, Jax Briggs, dan Cole Young, tapi Johnny menolak ikut serta.

Turnamen pun dimulai. Pada ronde pertama, Sonya menghadapi Sindel, sementara Johnny dipindahkan secara paksa untuk bertarung melawan Kitana. Sonya berhasil membunuh Sindel, sedangkan Kitana mengalahkan Johnny tetapi memilih untuk tidak menghabisinya. Setelah pertarungan tersebut, terungkap bahwa Kitana sebenarnya adalah mata-mata Raiden. Namun, pada saat kembali dari Earthrealm, pengawal pribadinya, Jade, menegurnya karena menganggapnya telah berkhianat. Bersama Kung Lao yang telah menjadi revenant, Shang Tsung menyerang Raiden yang sedang lengah dan mencuri sebagian besar kekuatannya untuk mengikatkannya pada jimat Shinnok yang kemudian membuat Shao Kahn menjadi abadi. Raiden pun lumpuh dan hampir tewas. Pada ronde kedua, Liu Kang berhadapan dengan Kung Lao. Meski Kung Lao adalah sahabatnya, Liu Kang terpaksa membunuhnya. Jax bertarung melawan Jade dan berhasil menang, tetapi ia membiarkannya hidup sebagai balas jasa atas tindakan Kitana yang sebelumnya menyelamatkan Johnny. Pertarungan terakhir mempertemukan Cole dengan Shao Kahn. Cole sempat menyayat lehernya, namun luka tersebut segera pulih berkat keabadiannya, dan Shao Kahn akhirnya membunuh Cole.

Menyadari bahwa mereka tidak dapat mengalahkan Shao Kahn selama ia masih memiliki jimat, Liu Kang, Jax, Sonya, dan Johnny pergi ke kediaman bangsa Tarkatan. Johnny bertarung melawan pemimpin mereka, Baraka, dan berhasil menang. Kemenangan itu membuatnya kembali percaya diri sekaligus memperoleh kepercayaan Baraka. Baraka kemudian menuntun mereka menuju pintu masuk rahasia di bawah istana Shao Kahn dan berusaha menghancurkan jimat tersebut, tapi gagal setelah Bi-Han yang dihidupkan kembali oleh Quan Chi mengambil jimat tersebut dan mengamankannya ke Netherrealm. Jax terbunuh oleh Shao Kahn, sedangkan Liu Kang dan Sonya ditawan untuk ronde berikutnya. Sementara itu, Jade akhirnya menangkap Kitana pada saat dirinya ketahuan kembali melakukan teleportasi ke dunia lain. Kano, yang lebih menyukai kemewahan dan kekayaan di Earthrealm dibandingkan Outworld, mengkhianati Shao Kahn dan bersama Johnny pergi menemui Raiden. Dengan sisa kekuatannya, Raiden mengirim Kano dan Johnny ke Netherrealm dengan misi untuk menghancurkan jimat itu. Mereka menemui arwah Hanzo Hasashi untuk memandu mereka mencari Bi-Han.

Pada ronde terakhir, Shao Kahn bertarung melawan Liu Kang dan Sonya. Shao Kahn dengan mudah mengalahkan Sonya dan menusuk Liu Kang. Liu Kang yang menyadari bahwa dirinya bukanlah sosok terpilih, berubah menjadi api sambil berkata bahwa misinya adalah membawa Kung Lao kembali. Sonya berhasil membebaskan Kitana, tetapi kemudian dipukul pingsan oleh Shao Kahn. Dengan kalahnya Liu Kang dan Sonya, Shao Kahn menganggap bahwa Outworld kini telah berhak menguasai Earhrealm. Namun, Kitana menolak hal tersebut dan mendeklarasikan dirinya sebagai juara Earthrealm dan menantang Shao Kahn dalam pertempuran satu lawan satu. Di tempat lain, Johnny, Kano, Hanzo Hasashi dan Jade bertarung melawan Bi-Han. Di saat mereka berhasil mendesak Bi-Han di ujung tebing, Johnny mendapatkan kekuatan arcana-nya dan menghancurkan jimat serta menendang Bi-Han jatuh ke bawah. Hancurnya jimat tersebut, membuat Raiden kembali pulih dan Shao Kahn kehilangan keabadiannya. Kitana pada akhirnya berhasil mengalahkan Shao Kahn dan membunuhnya. Sejak saat itu, Edenia kembali terbebas dan para penduduknya menyanjung Kitana sebagai ratu mereka. Beberapa waktu kemudian, Johnny, Sonya, Raiden, Kitana, Jade, dan Baraka berkumpul kembali bersama Kano, yang telah menangkap Quan Chi. Mereka berencana memanfaatkannya untuk membangkitkan para juara yang telah gugur.